連續流合成：光化學反應

在光化學領域，連續流處理由于其均勻照射、增加光子傳輸和可擴展性等優點而普遍優于批量模式操作。因此，連續流光化學成為開發光化學的有效替代方案，使用定制或商業設備在數小時而不是數天內生產多克數量的產品。

        Jamison 小組報告了一個代表性的例子，其中利用了連續流裝置有效處理二氧化碳等氣體的能力，以及利用光化學快速篩選反應條件的能力。卓越的氣液混合和更好的反應混合物照射使得兩個新反應得以被發現。 在第一種情況下，報道了一種新的氨基酸合成方法，其中叔胺和 CO2 氣體在紫外線照射下被激活。

連續流光羧化反應（氣液光催化）

其次，該小組探索了這種在無金屬工藝中有效對苯乙烯進行β-選擇性加氫羧化的方法。 該光羧化方案具有良好的選擇性，可以為多種苯乙烯提供不尋常的抗馬可夫尼科夫產物。作者將這種流動方法與必須將CO2氣體連續引入溶液中的分批替代方案進行了比較。 這導致反應時間更長、選擇性和產率更低。 最后，該流動方法在超過23個例子中得到了證明，包括不同取代的苯乙烯，具有中等至優異的產率和對單羧化產物的高選擇性。

        以類似的方式，氣體和光化學的結合使 No?l 和同事實現了輕烷烴的令人印象深刻的光化學活化。這種方法利用氣態試劑的加壓來促進其在液相中的光化學反應。 因此，在強化反應條件下，利用十鎢酸鹽催化的C(sp3)-H活化反應，成功地對甲烷、乙烷、丙烷和異丁烷等輕質烷烴進行了官能化。

通過光催化流動強化活化輕烷烴（紫外氣液光催化）

        此外，同一作者還采用類似的 C(sp3)-H 活化方法實現了不同烷烴的光催化羰基化。 在這種情況下，流動技術促進了在高壓下安全處理有毒一氧化碳氣體。 盡管在某些情況下獲得了不同的產率，但使用傳統的間歇技術很難實現涉及輕質烷烴、一氧化碳和光催化的轉化。 最近，一種流動裝置也用于鎢催化輕質烷烴與硝基芳烴的C-H 胺化。這種新反應是分批開發的，但是，使用流動方法來增強傳質并提高過程的整體安全性。

Polyzos 團隊也將一氧化碳用于基于流動的光化學羰基化反應。 這種氣體的固有危害以及所需的高壓很容易通過使用管中管流動反應器系統來解決。因此，作者在不同的合理設計的光化學羰基化過程中應用了這種策略。 這最終導致苯乙烯與鹵代烷的成功羰基加氫?；磻?，提供了40多個實例，大部分收率都很好到極好。 一氧化碳的精確添加與短停留時間相結合，從而提供了良好的化學選擇性和優異的官能團耐受性。 此外，還發現了一種新的芳基鹵化物和烷基鹵化物的羰基化酰胺化過程，涉及銥催化劑的高度還原性第二激發態。通過獲取大量酰胺產品（包括天然產物和復雜實例）證明了這種轉變。 此前，同一作者還報道了在加壓一氧化碳氣體存在下利用烯丙氧基束縛的苯重氮鹽進行光催化自由基羰基化反應以獲取 2,3-苯并呋喃。

利用光化學流動條件進行苯乙烯的羰基加氫?；?/span>

不溶性底物、試劑或催化劑的處理是連續流動過程中廣泛認可的挑戰。 為此，Barham 及其同事制備了9,10-二氰基蒽的類似物，作為一種溶解度更高、更有效的氧化光催化劑。然后在三烷基胺的新的N-CH3 氧化反應中進行了探索，在 O2 存在下生成 N-甲酰胺 。 在對再循環流系統進行短暫優化后，作者選擇了連續流設置，以受益于改進的氣液混合和反應混合物的輻照。 其潛在機制值得注意，因為它涉及從光誘導 SET 到能量轉移的變化，然后是下游的 HAT 步驟。 總共合成了 18 種新化合物，收率中等至良好，表現出良好的官能團耐受性和后期官能化的機會。 在 C-H 活化反應領域，Ackermann 和同事將錳催化與流動光化學結合起來。這里的流動對于批處理模式處理來說再次至關重要，因為它可以利用更好的輻照，從而提供更高的產率和更好的催化劑性能。 最終，開發了一種強大的錳催化（雜）芳烴 C-H 芳基化反應，以良好到優異的收率提供了 30 多種化合物。

上面強調的例子展示了通過在高壓下安全有效地使用氣體并結合流動模式下的光催化來發現新反應的場景。 通過小型化流動化學，從而在強化條件下提供優異的光子轉移和氣態反應物的微混合。 發現新光化學反應的另一種方法是基于使用流動反應器裝置用紫外光直接激發適當共軛的底物。 可以利用它來生成短壽命的反應中間體，從而觸發新的級聯反應，從而生成新型產品。

正如 Baumann 及其同事所報告的，這種方法最近在發現流動中的新光化學級聯的背景下得到了證明。利用帶有查爾酮的炔烴，從而產生了一種短暫的卡賓，該卡賓被附近的芳環系統捕獲，以提供可分離的環庚三烯，并最終形成復雜的復合物。 通過一系列周環反應生成環丁烯。

在流動中發現的光化學反應級聯反應（紫外光催化）

光化學苯炔的形成是發現三嗪新路線的起點（紫外光催化）

此外，流動光化學最近作為合理設計新程序的強大工具而受到關注，其基于已知的光化學反應，這些反應受益于更環保的條件、加速的反應篩選和更好的流動照射以產生各種目標化合物。 一個代表性的例子是 Aleman 及其合作者合成 α-氨基酰胺衍生物?；谝阎淖杂苫映筛拍?，開發了一種所需 α-氨基酰胺的新合成方法，與類似的間歇工藝相比，流程提供了巨大的改進，包括伸縮的可能性 胺的水解。 此外，Rueping 和同事確定了流動條件，以在綠色 LED 照射下使用玫瑰孟加拉作為光催化劑來開發 C-H 官能化和交叉脫氫偶聯反應。雖然這些轉化在概念上并不新穎，但利用流動方法可以使用綠色光和良性光催化劑提高了這種化學的綠色證書。 因此，盡管反應時間相對較長（流動中約 20 小時，而批量中需要3天），但仍獲得了10種不同底物的良好產率。 以類似的方式，Fang 和 Tranmer 報道了不同的流動光環化反應，避免了使用金屬和多步驟序列。 流動化學的有效使用實現了所需的轉化，并快速獲得了一系列不同的菲啶酮、噻吩并[3,2-c]喹啉-4(5H)-酮和苯并[h]-1,6-萘啶 -5(6H)-ones具有潛在的生物學意義。

關于工業主導的涉及流動光化學的新反應的進展，主要趨勢是對已知程序的改造，但使用更環保、易于擴展和高效的方法。 一個代表性的例子是 Jansen 致力于開發新的光化學金屬催化交叉偶聯方法。 在大多數情況下，這些研究從批量探索開始，目的是將條件轉移到發生最終優化的未來流程中。 在此背景下，報道了可見光誘導的鎳催化根岸反應。除了前面提到的流動光化學相對于間歇式的所有優點之外，作者還強調了新制備的有機鋅衍生物的使用以及僅需要 2 mol% 的鎳催化劑。 因此，以中等至優異的收率生成了 20 多種產品，并且還演示了超過 8 小時的放大操作。 此外，還可以將底物范圍擴大到該轉化歷史上不成功的底物。在本例中公開了藍光加速的鈀催化程序，進一步將范圍擴大到另外 31 種化合物。

流動模式下鎳催化光化學根岸交叉偶聯反應

隨后，Janssen 和 No?l 小組合作報道了可見光促進的鐵催化 Kumada-Corriu 偶聯。 流動處理的使用提供了一種快速且可擴展的方法來獲取各種化合物（最多27種化合物） 良好到優異的收率），具有良好的官能團耐受性，并包括富電子芳基氯，在使用其他方案時通常需要更多的強制條件。

強調流動光化學在識別更可持續條件方面的價值的其他應用包括Ley小組和諾華團隊合作開發的光氧化還原 C(sp2)–C(sp3) 交叉偶聯反應。這里流動光化學是 用于克服與三氟硼酸鉀鹽相關的問題以及類似批量方法的可擴展性有限。 這項工作展示了使用可見光和易于獲得的硼頻哪醇酯作為 30 多種底物的底物的有效交叉偶聯，具有良好到優異的產率。

光化學C（sp2）–C（sp3） 流動中的交叉偶聯反應

Janssen 和 Kappe 小組的一組研究人員報告了通過芳基鹵化物和 Boc 保護的肼之間的鎳催化光氧化還原偶聯來流動合成芳基肼。經過初步批量實驗后，大部分篩選和優化都是在連續流動模式下進行的其中包括美國能源部的一項研究。演示了十種不同的基材，包括兩種放大樣品，顯示了工藝的穩健性并避免了鎳沉淀的問題。

最近，通過 Lilly 和 Kappe 團隊的合作，報道了使用原位制備的重氮酸酐對芳烴進行光誘導的 C-H 芳基化。所需的重氮酸酐是通過一種新的光化學途徑從苯胺中生成的，該途徑不需要中間體重氮鹽。盡管探索是批量開始的，但作者很快采用了流動處理，以利用更好的輻照，從而最大限度地減少副產物的形成。 然后以中等至良好的收率合成了一組 17 種不同的化合物。

最后一個案例研究證明了學術界與工業界合作的價值，涉及有氧光化學 C(sp3)–H 氧化。 來自 No?l 小組和艾伯維 (Abbvie) 的團隊報告了使用分子氧和十鎢酸鹽光催化的這種轉變。經過短暫的批量探索后，作者利用流動化學來改善混合和照射，從而實現更高的產量。 這導致大量底物通過高效的流程處理轉化為相關酮，而這在批量模式下是無法實現的。

Continuous flow synthesis enabling reaction discovery

https://doi.org/10.1039/D3SC06808K